从进化医学角度认识H7N9

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2013年春, 在中国东南部暴发的H7N9禽流感疫情, 让关注大流感暴发的科学界同行、媒体及公众, 都屏住了呼吸。 尤其是由于人感染H7N9 后病死率极高 (超过20%) 让所有人都深感忧虑。

H7N9病毒能否因基因突变、重组等途径, 获得人际传播能力?它需要多长时间来获得这一能力?

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已报道的个案, 患者均存在直接的禽类接触史, 尚无人传人的确凿证据。

对H7N9病毒基因测序的结果也表明: 当前, 它的基因序列与已经研究清楚的、 经典的人传人禽流感病毒基因序列还存在很大差异。

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2013年冬，开始的新一轮H7N9患者个案的暴发, 依然让人提心吊胆。

毕竟染病的人越多, 病毒获得人传人能力的可能性就越大。

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我们基于分子进化生物学基本原理, 首次建立了一种计算策略, 从分子进化的角度测算H7N9病毒通过基因突变获得人际传播能力所需的时间。

对H7N9病毒株进行系统生物学研究

首先发现了一个重要线索, 即2013年出现的可感染人的H7N9禽流感病毒, 让它获得该名字的两个关键基因, 早已在别的禽类中突变为可感染人的状态了。这两个基因分别编码了对病毒传染性具有重要意义的两种蛋白质: 血凝素和神经氨酸酶。其中, 血凝素 (H7) 负责和动物的呼吸道上皮细胞结合, 帮助病毒进入细胞, 该基因在2010年的湖南潜鸭 (一种野生水鸟) 中就已经突变, 获得感染人类细胞的能力。类似的, 神经氨酸酶 (N9) 帮助病毒的后代逃离宿主细胞, 以便感染新的宿主细胞, 甚至在2000年时, 在南昌的家鸭体内, 就已经成功突变。这些发现表明, 现在流行的H7N9也许并非是一种新病毒。

另外, 回顾最初在中国浙江发现的病例, 必须承认, 那实在是相当偶然的一个病例。到目前为止, 已报告的数据显示, 共约百人被感染, 数十人死亡。虽然患病后病死率极高。然而, 考虑到中国是一个拥有14亿人, 且城市人口超过7亿人的国家。再考虑到大多数城市居民非常喜欢在菜市场购买活禽, 每天有难以计数的人禽接触, 综合考虑以上情形，当前的发病频率表明, H7N9病毒传染给人的概率实际上是极低的。但这并不表明, 我们可以掉以轻心。

我们必须考虑一个根本问题, 即这样散发的、具有禽传人能力的病毒, 它究竟有多大的可能经由基因突变, 获得人际传播能力。我们可以用此前发现的, 同样具有禽人传播能力的H5N1 做个对比。1997年, 中国香港首先报道发现H5N1禽传人病例, 至今已有17 年时间。但是, 迄今为止, 没有任何迹象显示, H5N1已经完成了人际传播的突变, 以至于会引发一场H5N1大流感。

那H7N9又如何呢? 它将成为未来大流感的主角吗?

我们发现, H7N9病毒的基因序列相对保守, 在几个月的时间内, 仅2~3个碱基发生了突变。基于此, 我们将 H7N9 病毒的基因与2005 年在昆明发现的一株可人传人的H2N3病毒的基因, 进行了对比筛选, 在此基础上, 建立了一个分子进化模型, 并利用已有数据对H7N9病毒的突变速度进行了估计,结果发现, 现有的H7N9病毒, 如果仅仅通过基因突变来获得人传人的能力, 那它平均需要大约11年的时间。

必须指出的是, 病毒的突变本身是没有方向性的, 某些病毒株通过突变获得人传播人能力的同时, 它们的传播能力和致病能力也在不断发生改变。因此, 我们很难预测病毒在获得人际传播能力之后的致病性, 也许会造成类似1918年那样的全球流感暴发, 死亡数千万人; 也许只是一次类似2006年1月出现在美国的H3N2禽流感疫情——传播速度快, 感染人数多, 但是死亡人数相对较少。

这项研究的另一重要意义

这是国际上第一个从计算分子进化生物学的角度来考虑禽流感人际传播问题的研究。

此前一些科学家观察到流感大流行存在神秘的“十一年间隔”，并把这种周期性和太阳黑子活动联系起来。但我们的工作则表明, 禽流感人际传播的周期性, 很可能仅仅是大规模随机突变的情况下, 禽流感病毒从一种传播模式突变到另一种传播模式的平均时间, 而与猜想中的太阳黑子关系不大。

本文由小编摘编自曾俊 江华 杨浩主编的《临床系统生物医学研究——从理论到实践》一书，内容略有改动。

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