ESMO2017重要研究结果荟萃——泌尿系统肿瘤（前列腺癌）新进展

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编译：曹守波 来源：肿瘤资讯

786PD-DNA修复基因组突变在英国年轻发病侵袭性和非侵袭性前列腺癌中的作用研究

背景：

前列腺癌是西方国家男性患者中最常见的实体肿瘤，有证据表明，前列腺癌的这种倾向性与种系的突变有关。

方法：

研究纳入1346例前列腺癌患者(年龄<65岁)和1186例对照组患者，通过使用Agilent custom capture试剂盒和Illumina技术对两组患者中DNA损伤反应和修复途径中的175个基因进行了测序，数据分析采用GATK 2.8分析流程。

结果：

我们确定了5,118个单核苷酸变异(SNVs)和172个插入/缺失片段(indels)；216个特异性蛋白质截短变异（PTV）分布在175个基因组的96个基因中。前列腺癌组(181)中发生PTV的病例数明显高于对照组(122)，其中以BROCA基因组中22个抑癌基因尤为明显(P=0.002)。前列腺癌组发生BRCA1, BRCA2, ATM, MSH5 和CHEK2突变的患者例数是对照组的3倍(P=0.0018)。为了探索是否侵袭性前列腺癌患者具有较高的突变风险，我们比较了204例侵袭性前列腺癌患者(Gleason评分>8分)和1049例非侵袭性前列腺癌患者(Gleason评分≤7分)的突变情况。在单变量分析中，BRCA2和rs28897754(K2950N)倾向于发生在侵袭性高的前列腺癌患者(P=0.0016)。基因负荷测试结果显示，侵袭性前列腺癌患者相比非侵袭性前列腺癌患者发生BRCA2, MSH2, PALB2 和CHEK2突变的风险要高3倍多(14% vs 4%)，而死亡的前列腺癌患者有17％的患者会发生175个基因组中一个子集的突变。

结论：

在年龄小于65岁的侵袭性前列腺癌中有较高比例的患者发生DNA损伤反应和修复基因的种系突变，而这些结果也有利于我们在不久的将来开发一种用于临床护理的检测模式。

787PD-PSA降低与未经化疗的转移性去势抵抗型前列腺癌(mCRPC)患者接受enzalutamide治疗预后之间的关系

背景：

PREVAIL临床试验表明，相比于安慰剂，enzalutamide能明显改善未经化疗的转移性去势抵抗型前列腺癌(mCRPC)患者的影像学PFS(rPFS)和OS。该事后分析旨在评估PREVAIL试验中PSA相比基线降低与临床预后之间的关系。

方法：

在enzalutamide和安慰剂治疗3个月后，根据PREVAIL试验中PSA相比基线降低的程度分为不同的类别：没有降低/降低<30％，降低大于等于30％，降低≥50％和降低≥90％。临床疗效评价采用RECIST1.1版本，时间截点为2013.9.16。Kaplan-Meier法用来评估PSA进展时间(时间截点为2013.9.16)、rPFS(时间截点为2012-5-6)和OS(时间截点为2013.9.16)。

结果：

患者被随机分到enzalutamide治疗组(n=872)或安慰剂治疗组(n=845)，安慰剂治疗组和enzalutamide治疗组中发生PSA降低/PSA降低＜30％的发生率分别为66％(558/845)和11％(94/872)。在enzalutamide治疗组中，在治疗第13周，有81％(701/872)患者PSA较基线降低≥30％，而有73% (639/872)和35% (307/872)的患者发生PSA降低≥50％和≥90％。主要结果可见于表1。

结论

Enzalutamide治疗3个月后PSA降低与临床反应、rPFS和OS明显相关。考虑到前列腺癌患者长期预后结果的异质性，提供未经化疗的去势抵抗型前列腺癌的预后信息对于临床工作有重要的指导意义。

表1

788PD-JCOG0401试验-放疗+/-内分泌治疗对比单独内分泌治疗对根治性前列腺癌术后PSA上升患者的临床疗效评价

背景：

目前，局限性前列腺癌患者根治性前列腺癌切除术后PSA发生上升的患者并没有标准的治疗方案。该随机对照试验的目的就是比较放疗+/-内分泌治疗对比单独内分泌治疗对于上述患者的治疗优势。

方法：

所有患者被随机分到A组[单独内分泌治疗：bicalutamide(BCL)单药治疗，若BCL治疗失败，采用LH-RH激动剂治疗]或B组[64.8Gy 挽救性放疗 (salvage radiotherapy, SRT)，而SRT治疗失败后的治疗方案同A组]。研究的主要终点事件是治疗开始到BCL治疗失败的时间(time to treatment failure, TTF)，次要终点事件是治疗开始到治疗方案失败的时间、临床无复发生存时间(RFS)、OS以及不良事件的发生，预计入组210例患者。

结果：

自2004.5-2011.5共入组210例患者，每组105例，B组患者的BCL的TTF明显优于A组(Hazard ratio 0.56, 90% CI (0.40–0.77); one-sided p=0.001)。B组中接受SRT治疗的102例患者有33例(32％)并未发生SRT治疗失败，因此这些患者并未接受内分泌治疗。此外，B组治疗方案的TTF时间也明显优于A组。但是，两组患者的RFS和OS并无明显差异，而B组中有1名患者发生IV度不良反应。具体结果可见于表2。

结论：

前列腺癌根治术后PSA上升的患者首先接受SRT治疗后会有一个较佳的BCL和治疗方案的TTF时间优势。尽管两组患者在RFS和OS方面的结果是相似的，但是SRT在32％的患者中是有效的，这在一定程度也避免了补救性内分泌治疗的应用。

表2

789PD-醋酸阿比特龙(AA)联合泼尼松(P)对转移性去势抵抗型前列腺癌(mCRPC)早期进展或对雄激素剥夺治疗(ADT)无效患者的临床疗效评价

背景：

mCRPC早期进展(<1年)或对初始ADT治疗无效的患者预后欠佳，并且对这一部分患者的二线治疗目前还没有一个共识。尽管AA联合P对未经化疗的mCRPC是有效的，但是其对mCRPC早期进展或ADT治疗无效患者的疗效还有待于进一步研究。本研究的主要目的是评价AA联合P作为二线治疗方案对该类患者的安全性和有效性。

方法：

这是一项多中心、开放、单臂、2阶段试验(假设: p0=0.150, p1=0.350, α=0.025, β=0.100)。主要入组标准有：未经化疗的mCRPC(在去势情况下，睾酮水平<50 ng/dL)、年龄≥20岁、有证据表明PSA进展的时间≤1年(PCWG2标准)或初始ADT治疗期间PSA未降至正常水平(<4ng/mL)。所有入组患者均接受1000mg AA联合10mg P治疗，直至疾病进展。研究的主要终点事件是治疗12周后患者PSA相比基线降低≥50％患者的百分比(PSA反应率)。

结果：

研究共纳入50例患者，其中有49例符合有效性分析。入组患者的中位年龄为73岁(55-86)，中位PSA水平为28.34ng/mL (2.28-294.25)，初始ADT治疗的中位持续时间为6.4个月(1.4 –18.8)。在所有患者中，90％患者Gleason评分≥8分，并且都接受过bicalutamide治疗。多数患者表现出较好的治疗依从性(AA>95% [n=47/50, 94.0%] 和 P [n=46/50, 92.0%])，PSA的反应率为55.1% (n=27/49; 95%CI 41.3-68.1)，相比于基线，PSA降低发生在治疗后第4或8周。治疗方案耐受性较好，3级以上不良反应的发生率＜25％。

结论：

这是第一次研究用来评价AA联合P对mCRPC早期进展或对初始ADT治疗无效患者有效性的研究，该项研究的有效性与另外一项III期临床研究COU-AA-302结果相似，这也进一步证实了AA联合P对上述患者治疗的有效性。AA联合P是mCRPC早期进展或对初始ADT治疗无效患者的一种有效治疗方式，并且具有较好的安全性。

790PD-PSA复发前列腺癌患者DNA疫苗免疫治疗的安全性和免疫原性研究

背景：

复发前列腺癌患者接受DNA疫苗INO-5150 (PSA和PSMA) +/- INO-9012 (IL-12)治疗，以证明其能阻断耐受，并且评估其具有稳定疾病进展潜力的抗原特异性体液和细胞免疫应答。

方法：

该研究为一项I期、开放、多中心研究，入组患者为术后和/或放疗后PSA持续上升、PSA倍增时间(DT)>3个月、睾酮>150 ng/dL、不伴随ADT、并且没有转移证据。安全性、免疫原性和有效性评估在4个治疗组中进行(A: 16, 2mg INO-5150; B: 15, 8.5mg INO-5150; C: 15, 2mg INO-5150+1mg INO-9012; D: 16, 8.5mg INO-5150+1mg INO-9012)。60例患者共接受4个IM剂量治疗，接下来在第0天，3周，12周和24周进行电激治疗，共随访72周。

结果：

入组患者的中位年龄、Gleason评分和自诊断的时间分别为69.5岁(55.4-87.7), 7分(5-10) 和8.4年(0.4-23.8)， 61个可评估患者中，在第0天，38 (62%)例患者PSA DT≤12个月，23 (38%)例患者DT＞12个月。而第0天和第27周的中位DT时间分别为6.0 (1.5, 11.6) 和8.1 (2.2, 100.0)个月。流式细胞术结果显示，19/50(38％)例患者CD8+T细胞表面的CD38和Perforin特异性抗原发生上调，而多数发生在A组(8/14, 57％)。进一步分析显示，在第27周，该组患者的细胞中有68.6%发生PD-1高表达。值得注意的是，A组患者中DT≤12个月的有8/15 (53%)，它们在第0天和第27周的中位DT分别为6.2 (2.9, 10.2)和19.2 (6.6, 100.0)个月。安全性分析显示，5例患者共发生7次3级严重不良反应，4-5级严重不良反应发生事件为0，绝大多数不良反应为1-3级(51/62, 82%)，并且与注射部位反应相关。

结论：

INO-5150 +/- INO-9012在检查的剂量下是安全的，研究表明PSA和PSMA都具有免疫原性，并且INO-5150能诱导细胞免疫应答。A组中较高比例的患者显示了免疫反应和PSA DT的改善，特别是对于DT≤12个月的患者，更表明了免疫学功效和临床益处之间的相关性。进一步研究也在进行中。

791PD-通过阻断CXCR2对肿瘤相关巨噬细胞进行再教育以驱动晚期前列腺癌的衰老增强和肿瘤抑制

背景：

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是肿瘤微环境中促进肿瘤发生的主要成分，而最近提出的TAMs再教育被认为是抑制肿瘤发生的重要策略。

方法：

我们通过流式细胞术和基因表达分析对Pten null前列腺鼠模型进行免疫表型分析，免疫组织化学和免疫荧光染色法用来检测肿瘤中巨噬细胞的浸润以及组织增生和衰老的指标。

结果：

研究发现，侵袭性前列腺癌中被表达选择性活化M2型标志物的TAMs所浸润，而与CXCR2结合的趋化因子是由Pten null肿瘤分泌的上调最明显的因子，并将TAMs的功能极化控制在“M2样”状态。在体内不同肿瘤模型中阻断CXCR2受体后可以促进TAMs再教育，使其向促炎症表型转换，进而导致肿瘤发生衰老、抑制肿瘤增殖。在Ptenpc-/- ; Trp53 pc-/-鼠模型中输入敲除CXCR2的单核细胞则证实，CXCR2的抑制并不会干预肿瘤对单核细胞的招募，但是却可以阻止M2样TAMs的极化，进而导致肿瘤微环境中释放TNFα的M1样巨噬细胞百分比增加。此外，与PTEN WT肿瘤相比，由于TNFR1水平升高，PTEN缺失的肿瘤细胞对TNFα诱导的衰老也更敏感。

结论：

我们的结果显示，可以将TAMs作为前列腺癌治疗的靶点，并且描述了一种利用巨噬细胞抗肿瘤发生潜力的新的治疗策略。

792PD-GSK2636771 试验-PI3Kβ抑制剂联合enzalutamide对于mCRPC的I期研究

背景：

GSK2636771是与PI3Kβ同型的抑制剂，临床前期研究表明，其能抑制磷酸酶和PTEN缺失肿瘤细胞的增殖。雄激素受体(AR) enzalutamide耐药的发生可能是由PI3K通路的上调来介导。因此，GSK2636771可能会增强对PTEN缺失的前列腺癌细胞杀伤。

方法：

在记录治疗进展的30天内，招募PTEN缺失的mCRPC患者，所有患者均接受enzalutamide 联合GSK2636771治疗，给药方式有剂量递增(dose escalation, DE)和剂量扩增(dose expansion, DX)两种。治疗一直持续到疾病进展、不可耐受毒性或死亡的发生。研究的主要目的是评价安全性和耐受性，并且确定该治疗方式的II期试验的推荐剂量。次要目的包括药代动力学、药效学以及生物标志物等的评估。所有受试者均接受每天160mg enzalutamide(QD)联合GSK2636771治疗，GSK2636771起始剂量为300mg，采用标准的3+3 DE设计，以100mg计划量递增或递减。

结果：

研究共入组23例患者，300mg治疗组的有7例，200mg治疗组的有16例，多数不良反应为1-2级，而腹泻是最常见的治疗相关不良反应(9/23; [39%])。剂量限制性毒性(DLTs) 包括300mg治疗时出现的3级低钙血症和可逆性3级急性肾衰竭300mg以及200mg治疗时出现的3级皮疹。PK 参数表明两药物之间并无药物与药物之间的相互作用。在200mg治疗组13例可评估患者中，1例影像学提示部分缓解，2例PSA降低>50％，有5例患者的治疗超过6个月。进一步治疗还在进行中。

结论：

研究结果表明，GSK2636771联合 enzalutamide治疗耐受性良好，并且确定了PI3K抑制与PTEN缺失的mCRPC患者之间的临床相关性。GSK资助本项研究。

793PD-以PSMA为靶点的小分子药物EC1169在mCRPC患者的I期研究

背景：

PSMA通常在前列腺癌呈现高表达，使其成为潜在的治疗靶点。EC1169是一种以PSMA为靶点的微管抑制剂，在mCRPC患者中DE(dose escalation, A)和DX(dose expansion, B)的I期研究也正在进行。PSMA的靶向伴侣成像剂99mTc-EC0652也被使用作为患者的选择性评估工具。目前A部分研究已经完成，本研究是对治疗截止到目前为止的B部分数据进行报道。

方法：

EC1169给药方式为第1,8天静脉团注，每21天为一周期。RP2剂量使用的6.5mg/m2是由A部分研究决定的，而B部分患者接受的是RP2剂量治疗，研究分为2组：mCRPC 患者未经紫杉醇治疗组(1组，45例)和mCRPC患者紫杉醇治疗组(2组，40例)。在治疗之前，所有患者均接受99mTc-EC0652 SPECT/CT检查。研究的主要终点事件是B组患者的影像学PFS(rPFS)，其他评价指标有OS、PSA和生物标志物等。

结果：

B组85例患者中有34例接受过治疗(14例未经紫杉醇治疗, 20例接受紫杉醇治疗)，中位年龄为70岁(49-84)，中位治疗周期数为3个(1-7)，26例患者(76.5％)至少发生1次治疗相关不良反应(TRAEs)，多数TRAEs为1-2级，仅有1例患者发生3级TRAEs，没有患者发生4级TRAEs，也没有因不良反应事件的发生而药物减量的现象发生。在治疗后第9周，B组12例可评估的紫杉醇治疗组患者中有6例疾病处于稳定甚至更佳状态，其中1例患者在第18周影像学检查时仍处于一个疾病长期稳定的状态。

结论：

EC1169 RP2的剂量为6.5mg/m2 (第1, 8天, 每21天为1周期)，在B组34例患者中EC1169治疗耐受性较好，并且在RP2剂量下，对2组患者均有抗肿瘤作用。因此，以PSMA为靶点的治疗策略是有效的。

783O-LATITUDE研究对患者报告结果(PRO)的获益分析

背景：

LATITUDE试验结果显示，雄激素剥夺治疗(ADT)联合醋酸阿比特龙(AA)和泼尼松(P)治疗能明显改善新诊断、高风险、转移性去势前列腺癌(mCNPC)患者的OS，并且能延长疾病进展的时间。而该项研究主要评价ADT+AA+P对患者症状和健康相关生活质量的影响。

方法：

1199例mCNPC患者被随机以1:1比例分配到ADT+AA+P治疗组或ADT+安慰剂治疗组，BPI-SF(Brief Pain Inventory-Short Form)、BFI(Brief Fatigue Inventory)、FACT-P(Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate)以及EQ-5D-5L问卷分别在基线、第2-13周期的第1天进行评估，之后每两个月评价一次，直到治疗中断(TD)，EQ-5D-5L每4个月评估一次，直到治疗中断后的12个月。另外，本研究也对事件发生的时间和对基线变化的重复测量分析进行了评价。

结果：

问卷调查的依从性较高，为90％，与ADT+安慰剂治疗组相比，ADT+AA+P治疗组能明显延长疼痛和疲劳发生的时间。FACT-P评估显示，ADT+AA+P治疗组能明显延长患者总评分和症状子量表评分恶化的时间。重复测量分析显示，相比于基线，ADT+AA+P治疗组能维持或改善基线的评分，而在与第2周期相比时差异更明显。从第5周期开始，EQ-5D VAS一般健康状况和健康效用评分相比于基线有着明显改善，并且在整个研究中都能保持这样的状态。

结论：

相比于ADT+安慰剂治疗，ADT+AA+P治疗始终能显示出多项PRO措施的改善，主要体现在健康相关生活质量的改善、疼痛疲劳强度的延迟和功能下降等。PRO结果与临床结果的改善一致。

784O-多西他赛(D)联合雄激素抑制剂(AS)对根治性前列腺切除术(RP)和/或放疗(RT)后PSA复发的高风险局限性前列腺癌(HrPC)患者分析-一项随机III期临床试验

背景：

局部治疗后PSA复发的高风险局限性前列腺癌(HrPC)患者预后欠佳，而雄激素抑制剂可以作为一个治疗选择。多西他赛(D)联合雄激素抑制剂(AS)是未经激素治疗的转移性前列腺癌的标准治疗方案。本研究旨在评价D+AS对根治性前列腺切除术(RP)和/或放疗(RT)后PSA复发的HrPC患者的获益情况。

方法：

本研究为一项多中心、随机III期临床研究，主要是评估AS (triptorelin, 3个月1次，持续1年) 对比 AS+D (70mg/m Q3W, 6 cycles)治疗的疗效。入组标准包括：Gleason评分≥8分、PSA 倍增时间(PSADT)≤6个月、PSA 增加率>0.75ng/mL/year、手术切缘阳性(SM)、pN1、自治疗到PSA复发的时间≤12个月。患者按局部治疗方式(RP或RT)和PSADT(≤或> 6个月)进行分组，主要的研究终点事件是PSA-PFS，定义为PSA高于0.2ng/ml或PSA相比基线上升≥50％。次要研究终点事件是PSA反应率(PSA降低≥50％)、rPFS、OS以及安全性。

结果：

自2003-2007年共入组250例患者，中位年龄为65岁，所有受试者被随机分组到AS+D 治疗组(A组, n=125) 或 AS治疗组(B组, n=125)。局部治疗方式分别为：RP (95例, 38%), RT (69例, 28%) 和RP+RT (86例, 34%)。危险因素如下：Gleason评分≥8分29%, PSADT≤6个月54%, PSA增加率>0.75ng/mL/yr 84%, positive SM 37%, pN1 4%, PSA复发≤12个月 45%。58%患者存在3个以上危险因素，6例患者基线PSA水平>20ng/ml。两组患者PSA反应率(94% vs 98%)、PSA-PFS和 rPFS结果无明显差异，如图3所示。A组中最常见的3级以上毒性反应为中性粒细胞减少(58％)、发热性嗜中性粒细胞减少(8％)和脱发(4％)，而AS组毒性反应主要为2级热潮(47％)和抑郁症(11％)。

结论：

相比于AS治疗，AS+D并没有改善局部治疗后PSA复发HrPC患者的PSA-PFS和rPFS。

表3

785O-LuPSMA治疗对去势抵抗型前列腺癌患者的疗效、安全性和QoL评价的II期临床研究

背景：

转移性去势抵抗型前列腺癌(mCRPC)是一类高致命性疾病，而Lutetium-177 (177 Lu)-PSMA617是一个放射性标记的小分子，以高亲和力结合在PSMA，这也使靶向mCRPC的β粒子治疗成为可能。

方法：

在该II期前瞻性试验中，研究共纳入30例标准治疗方案治疗失败的PSMA-avid mCRPC患者，共接受多达4次177Lu-PSMA617治疗，治疗方案每6周一次。研究的主要终点事件是PSA水平、影像学反应(PCWG2)和毒性(CTCAE v4)。次要终点事件为生活质量、剂量、PFS和OS。

结果：

所有患者入组时间为2015.10-2016.12，中位年龄为69岁，ECOG评分1分，PSA倍增时间为2.2个月。87％患者之前接受过化疗，47％为cabazitaxel，83％之前接受过abiraterone和/或enzalutamide治疗。根据肿瘤负荷、肾功能和体重进行前瞻性调整后的平均剂量为7.5 GBq(4.4-8.7 GBq)，截止到中期分析，17/30患者(57%)PSA降低>50％，其中包括11/30患者 (37%) PSA降低>80%。在这17例患者中，客观缓解率为71％(12例，RECIST PR+CR)。最常见的不良反应为1级口腔干燥症(19例，63％)和恶心(15例，50％),有5例(17％)患者发生3级以上血液学毒性，所有患者相比于基线均存在血小板减少症，而这都是可逆的。在LuPSMA治疗1个周期后，健康评分明显改善的患者有11例(37%)，而对于有骨痛的患者，疼痛评分改善的有9/21例(43%)。

结论：

该II期临床研究显示，mCRPC患者在传统治疗方式失败后接受Lutetium-177 (177 Lu)-PSMA617治疗具有较高的反应率的较低的毒性，此外，还可以改善患者的生活质量和减轻疼痛。

责任编辑：肿瘤资讯-熊熊兔