CSP2017-徐勇教授：精神分裂症外周血分子标记物研究进展

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2017年9月7日-9日，中华医学会第十五次全国精神医学学术会议暨第七届海峡两岸儿童青少年精神医学学术会议于浙江省杭州国际博览中心召开。本次会议由中华医学会、中华医学会精神医学分会主办，浙江省医学会承办，主题是“关注治疗，促进康复”。

众所周知，精神分裂症临床研究的一个重要课题，是寻找与诊疗相关的生物标记物。近年，影像和分子一直是精神分裂症相关生物标记物的研究热点，相关内容较多，本次讲座上，山西医科大学徐勇教授重点围绕精神分裂症诊断外周血分子标记物进展专题汇报，具体分为精神分裂症的病理诊断、早期识别和生物分型三个部分。

一、精神分裂症的病理诊断

1、基因变异

近30年来，基因突变与精神分裂症之间的关系一直是精神医学领域的热门话题，目前为止业内已经达成了一些共识。DISC1便是其中之一，DISC1最早发现于一个苏格兰家族，该家族中第11号染色体异常异位的成员，容易出现精神分裂、抑郁症或双相障碍等。目前，关于该基因与精神分裂症关联的研究论文已发表了超过100篇，业内基本达成共识。而从中获得的基因研究思路也应用于其他精神疾病相关基因的研究。

另一个和精神分裂症有关的基因是SETD1A，流行病学研究发现，1%的精神分裂症病人携带SETD1A基因，这一基因的功能缺失突变较为罕见，这种突变使患精分裂症的风险提高35倍以上。该基因突变影响大脑中与神经元发育相关的蛋白酶的功能，从而导致精神分裂症的发生。这一基因的相关研究也已达成共识。

全基因组关联分析（GAWS）是近几年较为热门的研究。2004年，在哈佛医学院牵头的一项研究发现了精神分裂症相关的108个基因位点与精神分裂症相关，其中83个为新位点。而且此研究发现大量与精神分裂症相关的位点集中在与免疫相关的通道中，提示精神分裂症病人可能暗含一些免疫缺陷。

2016年《Nature》报道了一项与补体C4基因多态性相关的研究。该研究证明，补体C4基因在大脑成熟期间，对于突触的修剪起重要作用。补体C4基因的异常可能引起大脑发育障碍，进而导致精神分裂症。2017年《Nature Neuroscience》一项最新研究，转化传统思路，整合GAWS数据、多层面转录数据，利用xQTL方法分析，发现了精神分裂症相关18个新基因。

以上都是业内较为认可的精神分裂症相关基因，但是遗传变异位点只可以解释一小部分精神分裂症发病，对其它大多数精神分裂症的发病没有意义，目前遗传变异做为生物标记物很难指导临床诊断。因此，除了基因突变，基因表达的研究是另外一个研究热点。

2、基因表达

前些年，国内外专家都做过与外周血基因表达相关的研究以区别症状基因表达。有研究发现，8个基因可以用于区分精神分裂症患者、双相障碍和正常对照，而且这种诊断方法的准确率高达80%~90%。随着技术的进步，也许在未来的某一天，通过外周血就可以诊断精神分裂症。当然，遗传学在外周血的表达尚存一定缺陷，如数据量大而繁杂，得出的结论特异性不足等。

美国印第安纳大学医学院开发了一种名为“聚类功能基因组学”的方法，通过多阶段临床样本验证，发现该方法通过基因分子的组合统计可以较好的预测幻觉和妄想，其临床灵敏度和特异性均超过70%，如果这个数字能超过75%，则具有极高的临床应用潜力。而在去年该小组发布的最新研究显示，通过11个基因可以预测精神分裂症和抑郁症病人的自杀行为，其准确度高达90.19%。众所周知，病人自杀是困扰精神科多年的难题，如果通过11个基因的研究能够控制病人自杀的行为，那么对于病房管理和精准诊断来说都是重大利好。

3、基因调控

本专题总结三类因子miRNA、lncRNA和ciriRNA的相关研究。

（1）miRNA：2010年，徐勇教授课题组在国际上首先报道了，与对照相比，首发精神分裂症患者外周血白细胞中的miRNA-30e高表达。2016年，北大六院于欣教授在《Am J Psychiatry》发表了一项关于血液微小RNA的大样本的临床研究，发现miR-130b和miR-193a-3p可以预测精神分裂症的诊断及疗效。不断增多的研究表明微小RNA或将成为诊断精神分裂症的重要工具。为此，徐教授收集了截止2016年底的所有文献，开展了精神分裂症诊断相关miRNA的meta分析和临床验证，结果发现miR-181b、miR-21-5p 、 miR-195-5p 、 miR-34a-5p 、miR-346和 miR-137，共六个miRNA的表达水平具有较强诊断价值，AUC高达96%。

（2）lncRNA：lncRNA与精神分裂症研究还不深入，做为生物标记物的研究刚刚开始。2015年，徐勇教授课题组在国际上首先报道了，与对照相比首发精神分裂症患者外周血白细胞中的lncRNA整体表现低表达，进一步生物信息学分析表明，这些差异表达的lncRNA调节了线粒体损伤相关基因表达，进而参与了精神分裂症发病。同时期，另外两项研究发现精神分裂症患者中3个LncRNA表达上调（LncRNA NONHSAT089447、021545和041499），2个与治疗相关。

（3）circRNA：环状RNA是更新的一类非编码RNA，它通过吸附miRNA进而调节基因转录调控。circRNA与精神分裂症的研究还未见报道。徐教授课题组已经开展了首发精神分裂症外周血circRNA扫描，结果正在整理中。

4、多组学数据整合网络的临床诊断意义

徐勇教授课题组发表的关于精神分裂症外周血mRNA、miRNA、lncRNA和circRNA的芯片研究结果，来源于同一批首发精神分裂症和对照的数据。因此，徐教授等人把这些多组学的数据放到一起进行多组学数据分析，首先尝试构建miRNA-转录因子（TF）-Gene-（蛋白质相互作用）PPI调控网络，证实了首发精神分裂症患者存在miRNA-TF-Gene-PPI调控网络，进一步的实验发现EGR1–miR-124-3p–SKIL、EGR1-miR-30a-5p-NEUROD1调控轴与精神分裂症诊疗相关（Schizophrenia Bulletin, 2016；Translational Psychiatry, 2017）。徐教授等人开展的精神分裂症多组学图谱和网络生物标记物研究，为促进精神分裂症生物标记物研究提供了新的科学数据。

二、精神分裂症的早期识别

有些人可能会质疑各种复杂生物学技术的实际意义，因为即便不借助这些技术也可以做出诊断。事实是，现在的精神分裂症诊断，是不被生物学所认可的。所以徐教授等人才会花费这么多的精力来研究早期识别和生物组学分析。如果能从生物学角度有所突破，是否有助于早期预测精神分裂症？

精神分裂症高危个体（早期识别）研究，最知名的当属北美前驱期纵向研究（North American Prodrome Longitudinal Study, NAPLS)。已发表的数据显示，从生化和分子指标看，有15种分子物质和化学物质可以用于区别转化精神病的高危（UHR+）和非高危人群（UHR-），预测准确率为88%；使用其中6种核心物质的预测准确率为83%。该系列报道中也包括了miRNA研究，追踪研究显示，9个miRNA与UHR+有关。进一步的miRNA-miRNA调控网络分析，进一步聚焦了5个miRNA，生物信息学UHR+较UHR-及正常对照，其miRNAs调控网络更加简单。

徐勇教授课题组探讨了精神分裂症、高危个体和对照外周血lncRNA表达水平的差异，发现高危个体无论是lncRNA的差异个数和表达水平的差异变异度，都要比精神分裂症患者和对照“差”，这是否表明高危个体正处于精神分裂症发病边缘期，lncRNA发生了病理性的过度代偿期呢？

三、精神分裂症的生物分型

DSM-5取消了精神分裂症的四种传统分型，临床医生可能有这样的困惑，难道我们之前的临床分型有错吗？并不是，而是精神分裂症分型并没有达成一个明确的共识。而所有在生物学方面的研究，都希望能在未来的某一天能更好地对精神分裂症进行分型。

最新的一项研究利用分子组合将精神分裂症分为8种类型，包括幻觉妄想型，动机缺乏型，情绪思维不协调型等等。经过验证发现这8个分型较为稳定，具备独特的临床特征和预后结局。

综上，来自于精神分裂症外周血的生物标记物研究进展是鼓舞人心的。未来需要进一步整合除了分子之外的其它数据，包括影像的、电生理的和临床的等仪器达到精神分裂症的生物诊断。

专家简介

徐勇，医学博士，影像医学博士后，教授，博士生和博士后导师，青年三晋学者、认知障碍多学科诊疗山西省科技创新团队负责人、教育部新世纪优秀人才支持计划入选者。

山西医科大学第一医院精神卫生科支部书记、认知-睡眠障碍MDT中心主任，山西省心理卫生协会理事长和山西省医学会精神病学专业委员会主任委员。

研究领域：生物精神病学和认知神经科学。先后主持国家重点研发计划子课题1项、国家自然科学基金3项，部省级课题5项。发表SCI论文54篇，一作和通讯作者22篇，包括在《Schizophrenia Bulletin》（Ⅰ区收录）、《Journalof Child Psychology and Psychiatry》等影响因子五分以上的期刊发表论文8篇。