基因突变与患病的关系，也许不是想象的那样

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疾病基因的NGS的测序技术或许会在疾病诊断和预防医学领域获得长足的发展。最近一项新的研究，通过首次针对健康成年人的全基因组测序（Whole-Exome Sequencing，WES）评估的随机临床试验，发现大约五分之一的人中会携带有罕见疾病或癌症相关的基因突变。

这些结果对这些人来说意味着什么，卫生保健系统如何看待基因组筛查，这些都还不确定。尽管如此，一些关注这些研究的人还是对此结果表示欢迎。来自马里兰州国家人类基因组研究所的社会行为学家Barbara Biesecker认为“我们正在研究这项新技术的应用，而不是在没有证据的情况下就束手束脚，担心这担心那，这是一件很棒的事” 。

这项临床筛查研究包含了100个健康成年人。他们通过提供详细的家族史信息，通过随机实验的方式，其中一半的人群接受了全基因组筛查，另一半的人群仅通过遗传咨询的方式来检测其可能的疾病携带情况。这项全基因组筛查花费了大约5000美元/人，检查了涉及4600个基因的大约500万个SNP位点，所筛查的项目远远超过目前美国医学遗传学和基因组学(ACMG)建议的已知的或者很有可能引起疾病的59个基因。

这一研究成果在17年6月26日发表于内科年鉴The Annals of Internal Medicine上：基因组测序的50个研究志愿者中，有17个人接受了进一步的实验室检查，11个人存在至少一个被认为可以引起（通常是罕见）疾病的DNA碱基突变。只有2个人表现出明显的症状，其中一人对太阳极其敏感。检测结果显示这是一种名为斑状卟啉症的皮肤病患者。通过检测结果的确定，受试者知道如果避开太阳和某些药物，自己就不太可能被晒伤或得皮疹。而仅通过家族史进行遗传咨询的研究志愿者中，只有16%的人明确了可能的疾病，并接受了进一步的实验室检查。

研究团队还发现每个接受测序的个体都携带有至少一个隐性遗传疾病的突变。这些突变是单拷贝的（即问题只出现在一条染色体上），但如果夫妻双方都是同一常染色体隐性遗传疾病的携带者，在孩子身上就会有出现2个突变拷贝的可能，具有患病的较高风险。这种一发现说明基因测序可以帮助一些具有较高遗传病携带者的生育前决策。同时研究团队还对参与基因组测序的志愿者评估了多基因疾病（糖尿病、冠心病）的风险，然而这一结果尚受争议。

对于全基因组筛查可能导致的医疗成本飙升，或造成过度的心理伤害，文章中也做了相应的说明。一方面Vassy和他的同事指出：除了最初的测序成本(这项研究涵盖了这一点)，在接下来的6个月里，接受基因组筛查的患者平均支付了350美元的医疗费用。另一方面在情绪创伤影响方面，测序小组和对照组在研究后6个月并没有表现出任何显著的焦虑或抑郁变化。最近在JAMA Pediatrics杂志发表了一篇名为《Diagnostic Impact and Cost-effectiveness of Whole-Exome Sequencing forAmbulant Children With SuspectedMonogenic Conditions》的文章（PMID：28759686），通过研究WES对疑似单基因病患儿的卫生经济学进行了评估，结果表明在三级诊疗时优先考虑WES费用最低，比传统诊断流程更有性价比。

尽管Vassy强调他们的研究规模很小，仍需要后续跟进。但这项研究仍然让宾夕法尼亚州Geisinger健康系统的遗传学家Christa Martin印象深刻。她参与了ACMG对基因组测序的建议制定。“我觉得作者低估了自己，”她说，“他们的很多病人都在做健康行为的改变，他们以一种积极的方式在使用信息。”

加州大学旧金山生物伦理学项目的负责人，医学人类学家Barbara Koenig补充到：“这项研究设计得非常好，运行也非常合理”尽管许多医生、伦理学家和病人认为更多的信息总是有益的，她对此却存有质疑：“我很难知道这些信息将如何在我们这个功能失调的医疗系统中得到整合”。

最近发表在bioRxiv上的另一篇论文也有类似的结果。该研究由加州帕洛阿尔托(Palo Alto)斯坦福基因组学与个性化医学中心通过WES评估了健康人群的遗传病风险，研究表明70个健康成人中17%的有一个或多个DNA突变，这些突变增加了患遗传疾病的风险，但所幸有相应的治疗或者预防方案。

我们可以预见未来NGS在研究疾病诊断和预防医学领域的研究将加速推进。有研究人员甚至在积极的推动全基因组测序“自动”纳入初级保健，虽然目前还没有足够的证据要求保险公司报销健康人群全基因组测序的费用，但那将成为一种趋势。

正如医学人类学家Koenig所说“基因现在已经成为了一个重要的文化标识。我们可能会赋予它更多的权力，但是要真正在临床上发挥作用还有很长的路要走。”