CAR-T获批，CAR-NK的春天也悄悄到来

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近年来，嵌合抗原受体(CAR)修饰的T细胞(CAR-T)在白血病研究中取得了重大突破，为血液肿瘤患者带来了新的希望。今年7月12日，美国FDA肿瘤药物咨询委员会以10：0的投票结果一致推荐批准诺华（Novartis）CAR-T疗法CTL019用于治疗复发或难治性(r/r)儿童和年轻成人ALL。8月30日，美国FDA批准诺华旗下CAR-T疗法明星药物Tisagenlecleucel（曾用名CTL019）上市，商品名为Kymriah，用于治疗复发/难治25岁以下B细胞急性淋巴性白血病（B-ALL）患者，为特定患者群体带来全新的治疗希望！

CAR技术的诞生研发了CAR-T细胞，还带出了CAR-NK细胞治疗肿瘤这一新思路。CAR-NK沿用了“炮弹+导航”的思路，并将原来的“手榴弹”—T细胞替换为更有杀伤力的“导弹”—NK细胞，从而能够更安全、更有效的杀伤肿瘤细胞。

NK细胞又叫自然杀伤细胞，本身就是一种重要的免疫细胞。和T细胞相比，NK细胞对肿瘤的杀伤力更强，免疫原性更低。经过CAR结构修饰后的NK细胞，能够高效的识别肿瘤细胞，并通过释放杀伤介质、诱导细胞凋亡等多种手段即时杀伤肿瘤细胞。

CAR-NK技术为何比CAR-T技术更有意义?

第一：CAR-NK细胞具有广谱肿瘤杀伤效果

除了血液肿瘤之外， CAR-NK细胞同样在实体瘤研究中取得显著效果。因为NK细胞表面活化受体NKG2D的配体在大多数恶性肿瘤细胞中表达。因此利用NK细胞表面NKG2D的胞外区直接与CD3ζ结合，同时以DAP10作为第二信号分子，更大程度地增强NKG2D的表达，放大下游的活化信号，这样的设计在急性淋巴细胞白血病、前列腺癌和横纹肌肉瘤等多种恶性肿瘤细胞系中杀伤效果明显。

第二：CAR-NK细胞可规模化生产

CAR-T细胞的制备，需要从患者自身抽取血液分离T细胞进行改造，而晚期肿瘤患者自身免疫细胞弱化，分离出的细胞状态较差，增值速度较慢，在培养的过程中可能出现细胞死亡的情况。正常的培养周期是30天，这对于癌症患者无疑是非常漫长的过程。而CAR-NK细胞，是由稳定的细胞株改造而来，细胞状态稳定，质量均一，从而解决了从病人抽血、个性化制备的局限，可以大规模生产，增强了治疗的通用性和简易性，有望改变传统免疫治疗繁杂的模式，使其成为药品一样现成的易得治疗方式，实现“off-the-shelf”的概念。

第三：CAR-NK细胞可激发患者体内长效继发免疫

CAR-NK细胞可以即时、大规模杀伤肿瘤细胞，并使凋亡的肿瘤细胞大量释放多种肿瘤抗原(neoantigens)，从而激活树突状抗原递呈细胞、杀伤T细胞和T记忆细胞。因此CAR-NK细胞，不仅起到短期大量杀伤肿瘤的作用，还有长效激发免疫的作用。

第四：CAR-NK技术的治疗费用可负担的起

据外媒报道，CTL019定价47.5万美元每位患者。这一价格使它成为最昂贵的癌症治疗产品之一。CAR-NK细胞可以大规模培养，缩减了治疗成本，真正成为一项普通人也能享受的“平价”免疫细胞治疗技术。

全世界都在为攻克癌症不断努力，每一次技术突破都让人们看到了更多希望。目前已有靶向多种血液肿瘤和实体瘤抗原的CAR-NK在体外实验和动物模型中取得显著效果，随着CAR-T技术的获批，CAR-NK技术也逐步迈向临床，我们相信，CAR-NK技术很快也会在治疗实体瘤、简化免疫治疗等方面实现新的突破。